Comenzando con tres historias diferentes pero entrelazadas, cada una con una pareja de protagonistas para jugar solo o en cooperativo, tanto local como online, Resident Evil 6 no sólo proporciona diferentes perspectivas y estilos de juego, sino que introduce la innovadora mecánica Crossover que permite a los jugadores unirse y compartir el horror. En los momentos clave del juego, hasta 4 jugadores pueden unirse online para enfrentarse a una situación específica, con cambios de pareja en algunas zonas para aumentar la profundidad del juego.

Una vez que los jugadores completen las tres campañas iniciales, desbloquearán una nueva campaña con la auténtica mujer fatal de Resident Evil, Ada Wong. La campaña de Ada, una experiencia para un solo jugador, contiene misiones, armas y una mecánica de juego únicas para dar respuesta a los interrogantes desatados por las tres primeras campañas.