En Resident Evil 4, al agente especial Leon S. Kennedy se le asigna la misión de rescatar a la hija del presidente de los EUA, que ha sido secuestrada. Tras llegar a una aldea rural europea, se enfrenta a nuevas amenazas que suponen retos totalmente diferentes de los clásicos enemigos zombis de pesados movimientos de las primeras entregas de esta serie. Leon lucha contra terroríficas criaturas nuevas infestadas con una nueva amenaza denominada «Las Plagas» y se enfrenta a una agresiva horda de enemigos que incluye aldeanos bajo control mental conectados a Los Iluminados, la misteriosa secta detrás del rapto.
Se trata de la segunda adaptación a PC de esta aventura, que a diferencia de su versión original para compatibles, no tiene censura, funciona a 60 imágenes por segundo, permite resoluciones en alta definición y soluciona muchos de sus problemas técnicos.